Mikä on CAR-T (kimeerinen antigeenireseptori-T-solu)?
Ensinnäkin tarkastellaan ihmisen immuunijärjestelmää.
Immuunijärjestelmä koostuu solujen, kudosten ja elinten verkostosta, jotka toimivat yhdessäsuojaavat kehoa. Yksi tärkeimmistä soluista on valkosolut eli leukosyytit,joita on kahta perustyyppiä, jotka yhdessä etsivät ja tuhoavat tauteja aiheuttavia organismeja taiaineet.
Leukosyyttien kaksi perustyyppiä ovat:
Fagosyytit, solut, jotka pureskelevat tunkeutuvia eliöitä.
Lymfosyytit, solut, jotka auttavat kehoa muistamaan ja tunnistamaan aiemmat tunkeilijat ja auttavatkeho tuhoaa ne.
Useita eri soluja pidetään fagosyytteinä. Yleisin tyyppi on neutrofiili,joka ensisijaisesti torjuu bakteereja. Jos lääkärit ovat huolissaan bakteeri-infektiosta, he saattavat määrätäverikoe, jolla selvitetään, onko potilaalla infektion laukaisema lisääntynyt neutrofiilien määrä.
Muilla fagosyyttityypeillä on omat tehtävänsä varmistaa, että keho reagoi asianmukaisestitietyntyyppiselle hyökkääjälle.
Lymfosyyttejä on kahdenlaisia: B-lymfosyytit ja T-lymfosyytit. Lymfosyytit alkavatluuytimessä ja joko jäävät sinne ja kypsyvät B-soluiksi tai lähtevät kateenkorvaanrauhanen, jossa ne kypsyvät T-soluiksi. B-lymfosyyteillä ja T-lymfosyyteillä on erillisettoiminnot: B-lymfosyytit ovat kuin kehon sotilastiedustelujärjestelmä, joka etsii omaakohteiden ja lähettämällä puolustusmekanismeja lukittumaan niihin. T-solut ovat kuin sotilaita, jotka tuhoavattiedustelujärjestelmän tunnistamat tunkeilijat.
Kimeerinen antigeenireseptori (CAR) T-soluteknologia: on eräänlainen adoptiivinen soluteknologiaimmunoterapia (ACI). Potilaan T-solut ilmentävät CAR:ia geneettisen rekonstruktion avulla.teknologiaa, joka tekee efektorisoluista kohdennetumpia, tappavampia ja pysyvämpiä kuintavanomaiset immuunisolut ja voivat voittaa paikallisen immunosuppressiivisen mikroympäristönkasvaimeen ja rikkoa isännän immuunitoleranssin. Tämä on spesifinen immuunisolujen kasvaimia estävä hoito.
CART-hoidon periaatteena on poistaa potilaan omien immuunijärjestelmän T-solujen "normaali versio".ja jatkaa geenitekniikkaa, koota in vitro suurten kasvainspesifisten kohteidenjalkaväkiase "kimeerinen antigeenireseptori (CAR)" ja sitten infusoi muuttuneet T-soluttakaisin potilaan kehoon, uudet modifioidut solureseptorit ovat kuin tutkajärjestelmän asentaminen,joka pystyy ohjaamaan T-soluja paikantamaan ja tuhoamaan syöpäsoluja.
CARTin etu BPIH:lla
Solunsisäisen signaalidomeenin rakenteen erojen vuoksi CAR on kehittänyt neljäsukupolvien ajan. Käytämme uusimman sukupolven CART-järjestelmää.
1stsukupolvi: Oli vain yksi solunsisäinen signaalikomponentti ja kasvaimen estovaikutus oli huono.
2ndsukupolvi: Lisätty ensimmäisen sukupolven pohjalta kostimuloiva molekyyli jaT-solujen kyky tappaa kasvaimia parani.
3rdsukupolvi: Toisen sukupolven CAR:n perusteella T-solujen kyky estää kasvainten kasvuaproliferaatiota ja apoptoosin edistämistä parannettiin merkittävästi.
4thsukupolvi: CAR-T-solut voivat osallistua kasvainsolupopulaation poistamiseenaktivoimalla alavirran transkriptiotekijä NFAT indusoimaan interleukiini-12:ta CAR:n jälkeentunnistaa kohdeantigeenin.
| Sukupolvi | Stimulaatio Tekijä | Ominaisuus |
| 1st | CD3ζ | Spesifinen T-solujen aktivaatio, sytotoksinen T-solu, mutta ei kyennyt lisääntymään ja selviytymään kehossa. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Lisää kostimulaattoria, parantaa solutoksisuutta, rajoittaa lisääntymiskykyä. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134/CD137 | Lisää kaksi kostimulaattoria, parannaproliferaatiokyky ja myrkyllisyys. |
| 4th | Itsemurhageeni/Rakastunut CAR-T (12IL) Siirry CAR-T:hen | Integroi itsemurhageeni, ilmennä immuunitekijää ja muita tarkkoja torjuntatoimenpiteitä. |
Hoitomenettely
1) Valkosolujen eristäminen: Potilaan T-solut eristetään ääreisverestä.
2) T-solujen aktivointi: vasta-aineilla päällystetyt magneettihelmet (keinotekoiset dendriittisolut)käytetään T-solujen aktivoimiseen.
3) Transfektio: T-solut on geneettisesti muunnettu ilmentämään CAR:ia in vitro.
4) Monistus: Geneettisesti muunneltuja T-soluja monistetaan in vitro.
5) Kemoterapia: Potilas saa esihoitoa kemoterapialla ennen T-solujen reinfuusiota.
6) Uudelleeninfuusio: Geneettisesti muunneltuja T-soluja infusoidaan takaisin potilaaseen.
Indikaatiot
CAR-T-hoidon indikaatiot
Hengityselimet: Keuhkosyöpä (pienisoluinen karsinooma, levyepiteelikarsinooma,adenokarsinooma), nenänielun syöpä jne.
Ruoansulatusjärjestelmä: Maksa-, maha- ja paksusuolensyöpä jne.
Virtsatiejärjestelmä: Munuais- ja lisämunuaissyöpä sekä metastaattinen kasvain jne.
Verijärjestelmä: Akuutti ja krooninen lymfaattinen leukemia (T-lymfooma)pois suljettu) jne.
Muut syövät: pahanlaatuinen melanooma, rinta-, eturauhas- ja kielisyöpä jne.
Leikkaus primaarisen leesion poistamiseksi, mutta immuniteetti on heikko ja toipuminen hidasta.
Laajalle levinneet etäpesäkkeet, joita ei voitu leikkaushoitoon siirtää.
Kemoterapian ja sädehoidon sivuvaikutus on suuri tai kemoterapialle ja sädehoidolle latentti.
Estää kasvaimen uusiutumisen leikkauksen, kemoterapian ja sädehoidon jälkeen.
Edut
1) CAR T-solut ovat erittäin kohdennettuja ja voivat tappaa kasvainsoluja antigeenispesifisesti tehokkaammin.
2) CAR-T-soluhoito vaatii vähemmän aikaa. CAR-T-soluhoito vaatii lyhimmän ajan T-solujen viljelyyn, koska se vaatii vähemmän soluja samalla hoitovaikutuksella. Koeputkiviljelysykliä voidaan lyhentää kahteen viikkoon, mikä lyhentää huomattavasti odotusaikaa.
3) CAR pystyy tunnistamaan paitsi peptidiantigeenejä myös sokeri- ja lipidiantigeenejä, mikä laajentaa kasvainantigeenien kohdevalikoimaa. CAR T -hoitoa eivät myöskään rajoita kasvainsolujen proteiiniantigeenit. CAR T voi käyttää kasvainsolujen sokeri- ja lipidi-ei-proteiiniantigeenejä antigeenien tunnistamiseen useissa eri ulottuvuuksissa.
4) CAR-T:llä on tietty laaja-alainen toistettavuus. Koska tiettyjä kohtia ilmentyy useissa kasvainsoluissa, kuten EGFR:ää, tämän antigeenin CAR-geeniä voidaan käyttää laajalti sen rakentamisen jälkeen.
5) CAR T-soluilla on immuunimuistitoiminto ja ne voivat selviytyä elimistössä pitkään. Sillä on suuri kliininen merkitys kasvaimen uusiutumisen estämisessä.