Haimasyöpä on yksi maailman tappavimmista kasvaimista, ja sen ennuste on huono. Siksi tarvitaan tarkkaa ennustemallia, jolla voidaan tunnistaa haimasyövän riskiryhmään kuuluvat potilaat, jotta hoitoa voidaan räätälöidä ja näiden potilaiden ennustetta voidaan parantaa.
Hankkimme UCSC Xena -tietokannasta The Cancer Genome Atlas (TCGA) -haiman adenokarsinooman (PAAD) RNA-sekvensointidatan, tunnistimme immuunijärjestelmään liittyviä pitkiä kokkareisia RNA:ita (irlncRNA) korrelaatioanalyysin avulla ja tunnistimme eroja TCGA:n ja normaalin haiman adenokarsinoomakudoksen välillä. Määritimme DEirlncRNA:n TCGA:sta ja haiman kudoksen genotyypin ilmentymisen (GTEx). Lisäksi suoritimme yksimuuttuja- ja lasso-regressioanalyysejä prognostisten allekirjoitusmallien rakentamiseksi. Laskimme sitten käyrän alla olevan pinta-alan ja määritimme optimaalisen raja-arvon korkean ja matalan riskin haiman adenokarsinooman potilaiden tunnistamiseksi. Vertaillaksemme kliinisiä ominaisuuksia, immuunisolujen infiltraatiota, immunosuppressiivista mikroympäristöä ja kemoterapiaresistenssiä korkean ja matalan riskin haimasyöpäpotilailla.
Tunnistimme 20 DEirlncRNA-paria ja ryhmittelimme potilaat optimaalisen raja-arvon mukaan. Osoitimme, että ennusteellinen mallimme on merkittävä PAAD-potilaiden ennusteen ennustamisessa. ROC-käyrän AUC on 0,905 yhden vuoden ennusteessa, 0,942 kahden vuoden ennusteessa ja 0,966 kolmen vuoden ennusteessa. Korkean riskin potilailla oli alhaisempi eloonjäämisaste ja heikommat kliiniset ominaisuudet. Osoitimme myös, että korkean riskin potilaat ovat immuunipuutteisia ja heille voi kehittyä resistenssi immunoterapialle. Syöpälääkkeiden, kuten paklitakselin, sorafenibin ja erlotinibin, arviointi laskennallisten ennustustyökalujen avulla voi olla sopivaa korkean riskin PAAD-potilaille.
Kaiken kaikkiaan tutkimuksemme loi uuden ennusteellisen riskimallin, joka perustuu paritettuun irlncRNA:han ja jolla oli lupaava ennustearvo haimasyöpäpotilailla. Prognostisen riskimallimme voi auttaa erottamaan PAAD-potilaat, jotka soveltuvat lääkehoitoon.
Haimasyöpä on pahanlaatuinen kasvain, jonka viiden vuoden eloonjäämisaste on alhainen ja maligniteetti korkea. Diagnoosin tekohetkellä useimmat potilaat ovat jo pitkälle edenneessä vaiheessa. COVID-19-epidemian yhteydessä lääkärit ja sairaanhoitajat ovat valtavan paineen alla hoitaessaan haimasyöpäpotilaita, ja myös potilaiden perheet kohtaavat useita paineita hoitopäätöksiä tehdessään [1, 2]. Vaikka doadjuvanttihoitojen, kuten neoadjuvanttihoidon, kirurgisen resektion, sädehoidon, kemoterapian, kohdennetun molekyyliterapian ja immuunitarkastuspisteiden estäjien (ICI) hoidossa on edistytty huomattavasti, vain noin 9 % potilaista selviää viisi vuotta diagnoosin jälkeen [3]. ], 4]. Koska haiman adenokarsinooman varhaiset oireet ovat epätyypillisiä, potilailla diagnosoidaan yleensä etäpesäkkeitä pitkälle edenneessä vaiheessa [5]. Siksi tietylle potilaalle yksilöllisen kokonaisvaltaisen hoidon on punnittava kaikkien hoitovaihtoehtojen edut ja haitat paitsi eloonjäämisen pidentämiseksi myös elämänlaadun parantamiseksi [6]. Siksi tehokas ennustusmalli on välttämätön potilaan ennusteen tarkkaan arvioimiseksi [7]. Näin ollen voidaan valita sopiva hoito tasapainottamaan PAAD-potilaiden eloonjäämistä ja elämänlaatua.
PAAD:n huono ennuste johtuu pääasiassa resistenssistä kemoterapia-aineille. Viime vuosina immuunitarkastuspisteiden estäjiä on käytetty laajalti kiinteiden kasvainten hoidossa [8]. ICI-estäjien käyttö haimasyövässä on kuitenkin harvoin onnistunutta [9]. Siksi on tärkeää tunnistaa potilaat, jotka saattavat hyötyä ICI-hoidosta.
Pitkä ei-koodaava RNA (lncRNA) on eräänlainen ei-koodaava RNA, jonka transkriptit ovat yli 200 nukleotidia pitkiä. LncRNA:t ovat laajalle levinneitä ja muodostavat noin 80 % ihmisen transkriptomista [10]. Laaja tutkimusaineisto on osoittanut, että lncRNA:han perustuvat ennusteelliset mallit voivat tehokkaasti ennustaa potilaan ennustetta [11, 12]. Esimerkiksi 18 autofagiaan liittyvää lncRNA:ta tunnistettiin tuottavan ennusteellisia signatuureja rintasyövässä [13]. Kuusi muuta immuunijärjestelmään liittyvää lncRNA:ta on käytetty gliooman ennusteellisten ominaisuuksien selvittämiseen [14].
Haimasyövässä joissakin tutkimuksissa on löydetty lncRNA-pohjaisia tunnisteita potilaan ennusteen ennustamiseksi. Haiman adenokarsinoomassa löydettiin 3-lncRNA-tunniste, jonka ROC-käyrän alle jäävä pinta-ala (AUC) oli vain 0,742 ja kokonaiselinaika (OS) 3 vuotta [15]. Lisäksi lncRNA:n ilmentymisarvot vaihtelevat eri genomien, eri tietomuotojen ja eri potilaiden välillä, ja ennustavan mallin suorituskyky on epävakaa. Siksi käytämme uutta mallinnusalgoritmia, paritusta ja iteraatiota, immuniteettiin liittyvien lncRNA (irlncRNA) -tunnisteiden luomiseksi tarkemman ja vakaamman ennustavan mallin luomiseksi [8].
Normalisoidun RNAseq:n tiedot (FPKM) ja kliinisen haimasyövän TCGA- ja genotyypin kudosekspressiotiedot (GTEx) saatiin UCSC:n XENA-tietokannasta (https://xenabrowser.net/datapages/). GTF-tiedostot saatiin Ensembl-tietokannasta (http://asia.ensembl.org) ja niitä käytettiin lncRNA-ilmentymisprofiilien poimimiseen RNAseq:sta. Latasimme immuniteettiin liittyvät geenit ImmPort-tietokannasta (http://www.immport.org) ja tunnistimme immuniteettiin liittyvät lncRNA:t (irlncRNA:t) korrelaatioanalyysin avulla (p < 0,001, r > 0,4). Differentiaalisesti ilmentyvien irlncRNA:iden (DEirlncRNA:t) tunnistaminen risteyttämällä irlncRNA:ita ja differentiaalisesti ilmentyviä lncRNA:ita, jotka saatiin GEPIA2-tietokannasta (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) TCGA-PAAD-kohortissa (|logFC| > 1 ja FDR) < 0,05).
Tästä menetelmästä on raportoitu aiemmin [8]. Tarkemmin sanottuna konstruoimme X:n korvaamaan paritetut lncRNA A:n ja lncRNA B:n. Kun lncRNA A:n ilmentymisarvo on korkeampi kuin lncRNA B:n ilmentymisarvo, X määritellään arvoksi 1, muuten X määritellään arvoksi 0. Näin ollen voimme saada matriisin, jonka arvo on 0 tai – 1. Matriisin pystyakseli edustaa kutakin näytettä ja vaaka-akseli edustaa kutakin DEirlncRNA-paria, jonka arvo on 0 tai 1.
Prognostisten DEirlncRNA-parien seulontaan käytettiin yksimuuttujaista regressioanalyysia ja sitä seurannutta lasso-regressiota. Lasso-regressioanalyysissä käytettiin 10-kertaista ristivalidointia, joka toistettiin 1000 kertaa (p < 0,05) ja 1000 satunnaista ärsykettä ajoa kohden. Kun kunkin DEirlncRNA-parin esiintymistiheys ylitti 100 kertaa 1000 syklissä, DEirlncRNA-parit valittiin prognostisen riskimallin rakentamiseksi. Sitten käytimme AUC-käyrää optimaalisen raja-arvon löytämiseksi PAAD-potilaiden luokittelemiseksi korkean ja matalan riskin ryhmiin. Kunkin mallin AUC-arvo laskettiin ja piirrettiin myös käyränä. Jos käyrä saavuttaa korkeimman pisteen, joka osoittaa maksimi-AUC-arvon, laskentaprosessi pysähtyy ja mallia pidetään parhaana ehdokkaana. Konstruoitiin 1-, 3- ja 5-vuotiset ROC-käyrämallit. Yksimuuttujaista ja monimuuttujaista regressioanalyysejä käytettiin prognostisen riskimallin riippumattoman ennustavan suorituskyvyn tutkimiseen.
Immuunisolujen infiltraatioasteita tutkittiin seitsemällä työkalulla, mukaan lukien XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS ja CIBERSORT. Immuunisolujen infiltraatiotiedot ladattiin TIMER2-tietokannasta (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3). Korkean ja matalan riskin ryhmien välistä immuunijärjestelmään infiltroituneiden solujen pitoisuuksien eroa analysoitiin Wilcoxonin merkittyjen järjestyslukujen testillä, ja tulokset on esitetty neliökaaviossa. Spearmanin korrelaatioanalyysi suoritettiin riskipisteiden arvojen ja immuunijärjestelmään infiltroituneiden solujen välisen suhteen analysoimiseksi. Tuloksena oleva korrelaatiokerroin on esitetty tikkarina. Merkitsevyyskynnys asetettiin arvoon p < 0,05. Menettely suoritettiin käyttämällä R-pakettia ggplot2. Mallin ja immuunisolujen infiltraatioasteeseen liittyvien geeniekspressiotasojen välisen suhteen tutkimiseksi suoritimme ggstatsplot-paketin ja Violin Plot -visualisoinnin.
Haimasyövän kliinisten hoitomallien arvioimiseksi laskimme yleisesti käytettyjen solunsalpaajalääkkeiden IC50-arvon TCGA-PAAD-kohortissa. Korkean ja matalan riskin ryhmien välisiä puoliintumispitoisuuksien (IC50) eroja verrattiin Wilcoxonin merkittyjen sijalukujen testillä, ja tulokset on esitetty pRRophetic- ja ggplot2-ohjelmilla R:ssä luotuina laatikkodiagrammeina. Kaikki menetelmät ovat asiaankuuluvien ohjeiden ja normien mukaisia.
Tutkimuksemme työnkulku on esitetty kuvassa 1. Käyttämällä korrelaatioanalyysia lncRNA:iden ja immuniteettiin liittyvien geenien välillä valitsimme 724 irlncRNA:ta, joiden p < 0,01 ja r > 0,4. Seuraavaksi analysoimme GEPIA2:n eri tavoin ilmentyneitä lncRNA:ita (kuva 2A). Yhteensä 223 irlncRNA:ta ilmentyi eri tavoin haiman adenokarsinooman ja normaalin haimakudoksen välillä (|logFC| > 1, FDR < 0,05), ja näitä kutsuttiin DEirlncRNA:iksi.
Ennakoivien riskimallien rakentaminen. (A) Differentiaalisesti ilmentyneiden lncRNA-molekyylien tulivuoridiagrammi. (B) 20 DEirlncRNA-parin lasso-kertoimien jakauma. (C) LASSO-kerroinjakauman osittainen uskottavuusvarianssi. (D) Metsädiagrammi, joka esittää 20 DEirlncRNA-parin yksimuuttujaisen regressioanalyysin.
Seuraavaksi konstruoimme 0- tai 1-matriisin parittamalla 223 DEirlncRNA:ta. Yhteensä 13 687 DEirlncRNA-paria tunnistettiin. Yksimuuttuja- ja lasso-regressioanalyysin jälkeen testattiin lopulta 20 DEirlncRNA-paria prognostisen riskimallin rakentamiseksi (kuva 2B-D). Lasso- ja monimuuttujaisen regressioanalyysin tulosten perusteella laskimme riskipistemäärän jokaiselle TCGA-PAAD-kohortin potilaalle (taulukko 1). Lasso-regressioanalyysin tulosten perusteella laskimme riskipistemäärän jokaiselle TCGA-PAAD-kohortin potilaalle. ROC-käyrän AUC oli 0,905 1 vuoden riskimallin ennusteessa, 0,942 2 vuoden ennusteessa ja 0,966 3 vuoden ennusteessa (kuva 3A-B). Asetimme optimaaliseksi raja-arvoksi 3,105, jaottelimme TCGA-PAAD-kohortin potilaat korkean ja matalan riskin ryhmiin ja piirsimme graafisesti kunkin potilaan eloonjäämistulokset ja riskipisteiden jakaumat (kuva 3C-E). Kaplan-Meier-analyysi osoitti, että PAAD-potilaiden eloonjääminen korkean riskin ryhmässä oli merkitsevästi alhaisempi kuin matalan riskin ryhmän potilailla (p < 0,001) (kuva 3F).
Prognostisten riskimallien validiteetti. (A) Prognostisen riskimallin ROC-funktio. (B) 1-, 2- ja 3-vuotisten ROC-ennusteisten riskimallien ennustearvot. (C) Prognostisen riskimallin ROC-funktio. Näyttää optimaalisen raja-arvon. (DE) Eloonjäämistilan (D) ja riskipisteiden (E) jakauma. (F) Kaplan-Meier-analyysi PAAD-potilaista korkean ja matalan riskin ryhmissä.
Arvioimme edelleen kliinisten ominaisuuksien mukaisia riskipisteiden eroja. Juoksudiagrammi (kuva 4A) näyttää kliinisten ominaisuuksien ja riskipisteiden välisen yleisen suhteen. Erityisesti vanhemmilla potilailla oli korkeammat riskipisteet (kuva 4B). Lisäksi vaiheen II potilailla oli korkeammat riskipisteet kuin vaiheen I potilailla (kuva 4C). PAAD-potilaiden kasvaimen asteen osalta asteen 3 potilailla oli korkeammat riskipisteet kuin asteen 1 ja 2 potilailla (kuva 4D). Suoritimme lisäksi yksimuuttujaisia ja monimuuttujaisia regressioanalyysejä ja osoitimme, että riskipisteet (p < 0,001) ja ikä (p = 0,045) olivat riippumattomia ennustetekijöitä PAAD-potilailla (kuva 5A-B). ROC-käyrä osoitti, että riskipisteet olivat muita kliinisiä ominaisuuksia paremmat PAAD-potilaiden 1, 2 ja 3 vuoden eloonjäämisen ennustamisessa (kuva 5C-E).
Prognostisten riskimallien kliiniset ominaisuudet. Histogrammi (A) näyttää (B) iän, (C) kasvaimen vaiheen, (D) kasvaimen luokan, riskipisteytyksen ja sukupuolen TCGA-PAAD-kohortissa. **p < 0,01
Prognostisten riskimallien riippumaton ennustava analyysi. (AB) Prognostisten riskimallien ja kliinisten ominaisuuksien yksimuuttuja- (A) ja monimuuttuja- (B) regressioanalyysit. (CE) Prognostisten riskimallien ja kliinisten ominaisuuksien 1-, 2- ja 3-vuotiset ROC-analyysit.
Siksi tutkimme ajan ja riskipisteiden välistä yhteyttä. Havaitsimme, että PAAD-potilaiden riskipistemäärä korreloi käänteisesti CD8+ T-solujen ja NK-solujen kanssa (kuva 6A), mikä viittaa heikentyneeseen immuunitoimintaan korkean riskin ryhmässä. Arvioimme myös immuunisolujen infiltraation eroa korkean ja matalan riskin ryhmien välillä ja löysimme samat tulokset (kuva 7). CD8+ T-solujen ja NK-solujen infiltraatio oli vähäisempää korkean riskin ryhmässä. Viime vuosina immuunitarkastuspisteen estäjiä (ICI) on käytetty laajalti kiinteiden kasvainten hoidossa. ICI:iden käyttö haimasyövässä on kuitenkin harvoin ollut menestyksekästä. Siksi arvioimme immuunitarkastuspistegeenien ilmentymistä korkean ja matalan riskin ryhmissä. Havaitsimme, että CTLA-4 ja CD161 (KLRB1) olivat yliekspressoituneita matalan riskin ryhmässä (kuva 6B-G), mikä viittaa siihen, että matalan riskin ryhmän PAAD-potilaat saattavat olla herkkiä ICI:lle.
Prognostisen riskimallin ja immuunisolujen infiltraation korrelaatioanalyysi. (A) Prognostisen riskimallin ja immuunisolujen infiltraation välinen korrelaatio. (BG) Ilmaisee geenien ilmentymistä korkean ja matalan riskin ryhmissä. (HK) Tiettyjen syöpälääkkeiden IC50-arvot korkean ja matalan riskin ryhmissä. *p < 0,05, **p < 0,01, ns = ei merkitsevä
Arvioimme edelleen riskipisteiden ja yleisten solunsalpaajalääkkeiden välistä yhteyttä TCGA-PAAD-kohortissa. Etsimme yleisesti haimasyövän hoidossa käytettyjä syöpälääkkeitä ja analysoimme niiden IC50-arvojen eroja korkean ja matalan riskin ryhmien välillä. Tulokset osoittivat, että AZD.2281:n (olaparibi) IC50-arvo oli korkeampi korkean riskin ryhmässä, mikä viittaa siihen, että korkean riskin ryhmän PAAD-potilaat saattavat olla resistenttejä AZD.2281-hoidolle (kuva 6H). Lisäksi paklitakselin, sorafenibin ja erlotinibin IC50-arvot olivat matalammat korkean riskin ryhmässä (kuva 6I-K). Tunnistimme lisäksi 34 syöpälääkettä, joilla oli korkeammat IC50-arvot korkean riskin ryhmässä, ja 34 syöpälääkettä, joilla oli matalammat IC50-arvot korkean riskin ryhmässä (taulukko 2).
Ei voida kiistää, etteikö lncRNA:ita, mRNA:ita ja miRNA:ita olisi laajalti olemassa ja niillä olisi ratkaiseva rooli syövän kehittymisessä. On runsaasti näyttöä, joka tukee mRNA:n tai miRNA:n tärkeää roolia kokonaiselinajan ennustamisessa useissa syöpätyypeissä. Epäilemättä monet ennusteelliset riskimallit perustuvat myös lncRNA:ihin. Esimerkiksi Luo ym. tutkimukset ovat osoittaneet, että LINC01094:llä on keskeinen rooli haimasyöpäpotilaiden proliferaatiossa ja metastaasissa, ja LINC01094:n korkea ilmentyminen viittaa haimasyöpäpotilaiden heikkoon eloonjäämiseen [16]. Lin ym. esittelemä tutkimus on osoittanut, että lncRNA FLVCR1-AS1:n alasääntely liittyy huonoon ennusteeseen haimasyöpäpotilailla [17]. Immuunijärjestelmään liittyviä lncRNA:ita käsitellään kuitenkin suhteellisen vähän syöpäpotilaiden kokonaiselinajan ennustamisen kannalta. Viime aikoina on keskitytty paljon ennusteellisten riskimallien rakentamiseen syöpäpotilaiden eloonjäämisen ennustamiseksi ja siten hoitomenetelmien säätämiseksi [18, 19, 20]. Immuuni-infiltraattien tärkeä rooli syövän alkamisessa, etenemisessä ja hoitovasteessa, kuten kemoterapiassa, tunnustetaan yhä enemmän. Lukuisat tutkimukset ovat vahvistaneet, että kasvaimeen tunkeutuvat immuunisolut ovat kriittisessä roolissa sytotoksisen kemoterapian vasteessa [21, 22, 23]. Kasvaimen immuunimikroympäristö on tärkeä tekijä kasvainpotilaiden eloonjäämisessä [24, 25]. Immunoterapiaa, erityisesti ICI-terapiaa, käytetään laajalti kiinteiden kasvainten hoidossa [26]. Immuunijärjestelmään liittyviä geenejä käytetään laajalti ennusteellisten riskimallien rakentamiseen. Esimerkiksi Su ym. Immuunijärjestelmään liittyvä ennusteellinen riskimalli perustuu proteiineja koodaaviin geeneihin munasarjasyöpäpotilaiden ennusteen ennustamiseksi [27]. Myös ei-koodaavat geenit, kuten pitkät ei-koodaavat RNA:t (lncRNA:t), soveltuvat ennusteellisten riskimallien rakentamiseen [28, 29, 30]. Luo ym. testasivat neljää immuunijärjestelmään liittyvää pitkää ei-koodaavaa RNA:ta ja rakensivat ennusteellisen mallin kohdunkaulan syövän riskille [31]. Khan ym. Yhteensä 32 erilaisesti ilmentyvää transkriptia tunnistettiin, ja tämän perusteella luotiin ennustemalli, jossa oli 5 merkittävää transkriptia. Tätä ehdotettiin erittäin suositeltavaksi työkaluksi biopsialla varmistetun akuutin hyljinnän ennustamiseen munuaisensiirron jälkeen [32].
Useimmat näistä malleista perustuvat geenien ilmentymistasoihin, joko proteiineja koodaaviin geeneihin tai ei-koodaaviin geeneihin. Samalla geenillä voi kuitenkin olla eri ilmentymistasot eri genomeissa, datamuodoissa ja eri potilailla, mikä johtaa epävakaisiin arvioihin ennustavissa malleissa. Tässä tutkimuksessa rakensimme kohtuullisen mallin kahdella pitkän koodaavan RNA:n (lncRNA) parilla, riippumatta tarkasta ilmentymistasosta.
Tässä tutkimuksessa tunnistimme ensimmäistä kertaa irlncRNA:n korrelaatioanalyysin avulla immuniteettiin liittyvien geenien kanssa. Seuloimme 223 DEirlncRNA:ta hybridisoimalla ne erilaisella tavalla ilmentyneiden lncRNA:iden kanssa. Toiseksi konstruoimme 0-tai-1-matriisin julkaistun DEirlncRNA-parituksen menetelmän [31] perusteella. Sen jälkeen suoritimme yksimuuttuja- ja lasso-regressioanalyysejä ennustavien DEirlncRNA-parien tunnistamiseksi ja ennustavan riskimallin rakentamiseksi. Analysoimme edelleen riskipisteiden ja kliinisten ominaisuuksien välistä yhteyttä PAAD-potilailla. Havaitsimme, että ennusteellinen riskimallimme, itsenäisenä ennustetekijänä PAAD-potilailla, voi tehokkaasti erottaa korkean maligniteettiasteen potilaat matalan maligniteettiasteen potilaista ja korkean maligniteettiasteen potilaat matalan maligniteettiasteen potilaista. Lisäksi ennusteellisen riskimallin ROC-käyrän AUC-arvot olivat 0,905 yhden vuoden ennusteessa, 0,942 kahden vuoden ennusteessa ja 0,966 kolmen vuoden ennusteessa.
Tutkijat raportoivat, että potilaat, joilla oli korkeampi CD8+ T-solujen infiltraatio, olivat herkempiä ICI-hoidolle [33]. Sytotoksisten solujen, CD56 NK-solujen, NK-solujen ja CD8+ T-solujen määrän lisääntyminen kasvaimen immuunimikroympäristössä voi olla yksi syy kasvaimen suppressoivaan vaikutukseen [34]. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että kasvaimeen infiltroituvien CD4(+) T- ja CD8(+) T-solujen korkeammat pitoisuudet liittyivät merkittävästi pidempään eloonjäämiseen [35]. Heikko CD8 T-solujen infiltraatio, alhainen neoantigeenikuorma ja voimakkaasti immunosuppressiivinen kasvaimen mikroympäristö johtavat vasteen puutteeseen ICI-hoidolle [36]. Havaitsimme, että riskipisteet korreloivat negatiivisesti CD8+ T-solujen ja NK-solujen kanssa, mikä viittaa siihen, että potilaat, joilla on korkeat riskipisteet, eivät välttämättä sovellu ICI-hoitoon ja heidän ennusteensa on huonompi.
CD161 on luonnollisten tappajasolujen (NK-solujen) markkeri. CD8+CD161+ CAR-transdusoidut T-solut välittävät tehostunutta kasvaimia hillitsevää tehoa in vivo HER2+ haiman tiehyen adenokarsinooman ksenograftimalleissa [37]. Immuunitarkastuspisteiden estäjät kohdistuvat sytotoksisiin T-lymfosyyttiin liittyvään proteiiniin 4 (CTLA-4) ja ohjelmoituun solukuolemaproteiiniin 1 (PD-1) / ohjelmoituun solukuolemaligandiin 1 (PD-L1) liittyviin reitteihin ja niillä on suuri potentiaali monilla alueilla. CTLA-4:n ja CD161:n (KLRB1) ilmentyminen on vähäisempää korkean riskin ryhmissä, mikä osoittaa edelleen, että potilaat, joilla on korkea riski, eivät välttämättä ole oikeutettuja ICI-hoitoon. [38]
Löytääksemme sopivia hoitovaihtoehtoja korkean riskin potilaille analysoimme useita syöpälääkkeitä ja havaitsimme, että paklitakseli, sorafenibi ja erlotinibi, joita käytetään laajalti PAAD-potilailla, saattavat sopia myös korkean riskin PAAD-potilaille. [33]. Zhang ym. havaitsivat, että mutaatiot missä tahansa DNA-vauriovastereaktiossa (DDR) voivat johtaa huonoon ennusteeseen eturauhassyöpäpotilailla [39]. Pancreatic Cancer Olaparib Ongoing (POLO) -tutkimus osoitti, että ylläpitohoito olaparibilla pidensi etenemisvapaata elinaikaa lumelääkkeeseen verrattuna ensilinjan platinapohjaisen kemoterapian jälkeen potilailla, joilla oli haimatiehyen adenokarsinooma ja ituradan BRCA1/2-mutaatioita [40]. Tämä antaa merkittävää optimismia siitä, että hoitotulokset paranevat merkittävästi tässä potilasalaryhmässä. Tässä tutkimuksessa AZD.2281:n (olaparibi) IC50-arvo oli korkeampi korkean riskin ryhmässä, mikä viittaa siihen, että korkean riskin ryhmän PAAD-potilaat saattavat olla resistenttejä AZD.2281-hoidolle.
Tässä tutkimuksessa käytetyt ennustemallit tuottavat hyviä ennustetuloksia, mutta ne perustuvat analyyttisiin ennusteisiin. Tärkeä kysymys on, miten nämä tulokset voidaan vahvistaa kliinisillä tiedoilla. Endoskooppinen ohutneulanäytteiden ultraäänitutkimus (EUS-FNA) on tullut välttämättömäksi menetelmäksi kiinteiden ja haiman ulkopuolisten haimavaurioiden diagnosoinnissa, ja sen herkkyys on 85 % ja spesifisyys 98 % [41]. EUS-ohutneulanäytteiden (EUS-FNB) tulo perustuu pääasiassa havaittuihin etuihin FNA:han verrattuna, kuten korkeampaan diagnostiseen tarkkuuteen, histologisen rakenteen säilyttävien näytteiden saamiseen ja siten tiettyjen diagnoosien kannalta kriittisen immuunikudoksen tuottamiseen. Kirjallisuuden systemaattinen katsaus vahvisti, että FNB-neulat (erityisesti 22G) osoittavat tehokkainta kudoksen keräämistä haimasyöksistä [43]. Kliinisesti vain pieni osa potilaista soveltuu radikaaliin leikkaukseen, ja useimmilla potilailla on leikkauskelvottomia kasvaimia alkuperäisen diagnoosin tekohetkellä. Kliinisessä käytännössä vain pieni osa potilaista soveltuu radikaaliin leikkaukseen, koska useimmilla potilailla on leikkauskelvottomia kasvaimia alkuperäisen diagnoosin tekohetkellä. EUS-FNB:llä ja muilla menetelmillä tehdyn patologisen vahvistuksen jälkeen valitaan yleensä standardoitu ei-kirurginen hoito, kuten kemoterapia. Seuraava tutkimusohjelmamme on testata tämän tutkimuksen ennusteellista mallia kirurgisissa ja ei-kirurgisissa kohorteissa retrospektiivisen analyysin avulla.
Kaiken kaikkiaan tutkimuksemme loi uuden ennusteellisen riskimallin, joka perustuu paritettuun irlncRNA:han ja jolla oli lupaava ennustearvo haimasyöpäpotilailla. Prognostisen riskimallimme voi auttaa erottamaan PAAD-potilaat, jotka soveltuvat lääkehoitoon.
Tässä tutkimuksessa käytetyt ja analysoidut aineistot ovat saatavilla vastaavalta kirjoittajalta kohtuullisesta pyynnöstä.
Sui Wen, Gong X, Zhuang Y. Itseluottamuksen välittävä rooli negatiivisten tunteiden säätelyssä COVID-19-pandemian aikana: poikkileikkaustutkimus. Int J Ment Health Nurs [lehtiartikkeli]. 2021 01.06.2021;30(3):759–71.
Sui Wen, Gong X, Qiao X, Zhang L, Cheng J, Dong J, ym. Perheenjäsenten näkemykset vaihtoehtoisesta päätöksenteosta tehohoitoyksiköissä: systemaattinen katsaus. INT J NURS STUD [lehtiartikkeli; katsaus]. 2023 01/01/2023;137:104391.
Vincent A, Herman J, Schulich R, Hruban RH, Goggins M. Haimasyöpä. Lancet. [Julkaisuartikkeli; tutkimustuki, NIH, ulkopuolinen; tutkimustuki, hallitus Yhdysvaltojen ulkopuolella; katsaus]. 2011 13.8.2011;378(9791):607–20.
Ilic M, Ilic I. Haimasyövän epidemiologia. World Journal of Gastroenterology. [Lehtiartikkeli, katsaus]. 28.11.2016;22(44):9694–705.
Liu X, Chen B, Chen J, Sun S. Uusi tp53:een liittyvä nomogrammi haimasyöpäpotilaiden kokonaiselossaolon ennustamiseen. BMC Cancer [lehtiartikkeli]. 2021 31-03-2021;21(1):335.
Xian X, Zhu X, Chen Y, Huang B, Xiang W. Ratkaisukeskeisen hoidon vaikutus syöpään liittyvään väsymykseen kolorektaalisyövässä kemoterapiaa saavilla potilailla: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Syöpähoitaja. [Julkaisulehtiartikkeli; satunnaistettu kontrolloitu tutkimus; tutkimusta tukee Yhdysvaltojen ulkopuolinen hallitus]. 2022 05/01/2022;45(3):E663–73.
Zhang Cheng, Zheng Wen, Lu Y, Shan L, Xu Dong, Pan Y ym. Leikkauksen jälkeiset karsinoembryonaalisen antigeenin (CEA) tasot ennustavat kolorektaalisyövän resektiohoidon jälkeistä hoitotulosta potilailla, joilla on normaalit preoperatiiviset CEA-tasot. Center for Translational Cancer Research. [Julkaisulehtiartikkeli]. 2020 01.01.2020;9(1):111–8.
Hong Wen, Liang Li, Gu Yu, Qi Zi, Qiu Hua, Yang X ym. Immuunijärjestelmään liittyvät pitkät koentsyymit (lncRNA:t) tuottavat uusia signaaleja ja ennustavat ihmisen maksasolusyövän immuunijärjestelmän toimintaa. Mol Ther Nucleic acids [Lehtiartikkeli]. 2020 2020-12-04;22:937 – 47.
Toffey RJ, Zhu Y., Schulich RD Immunoterapia haimasyövässä: esteet ja läpimurrot. Ann Gastrointestinal Surgeon [Julkaisulehtiartikkeli; katsaus]. 2018 01.07.2018;2(4):274–81.
Hull R, Mbita Z, Dlamini Z. Pitkät ei-koodaavat RNA:t (LncRNA:t), viruskasvainten genomiikka ja poikkeavat silmukointitapahtumat: terapeuttiset vaikutukset. AM J CANCER RES [lehtiartikkeli; katsaus]. 20.1.2021;11(3):866–83.
Wang J, Chen P, Zhang Y, Ding J, Yang Y, Li H. 11 - Endometriumin syövän ennusteeseen liittyvien lncRNA-allekirjoitusten tunnistaminen. Tieteen saavutukset [lehtiartikkeli]. 2021 2021-01-01;104(1):311977089.
Jiang S, Ren H, Liu S, Lu Z, Xu A, Qin S, ym. Kattava analyysi RNA:ta sitovista proteiineista ennustavista geeneistä ja lääkeainekandidaateista papillaarisessa munuaissolukarsinoomassa. pregen. [Julkaisulehti]. 20.1.2021;12:627508.
Li X, Chen J, Yu Q, Huang X, Liu Z, Wang X ym. Autofagiaan liittyvän pitkän, ei-koodaavan RNA:n ominaisuudet ennustavat rintasyövän ennustetta. pregen. [Julkaisu julkaisussa]. 20.1.2021;12:569318.
Zhou M, Zhang Z, Zhao X, Bao S, Cheng L, Sun J. Immuunijärjestelmään liittyvä kuusi lncRNA-signatuuria parantaa glioblastoma multiformen ennustetta. MOL Neurobiology. [Julkaisulehti]. 2018 01.05.2018;55(5):3684–97.
Wu B, Wang Q, Fei J, Bao Y, Wang X, Song Z ym. Uusi tri-lncRNA-allekirjoitus ennustaa haimasyöpäpotilaiden eloonjäämistä. REPRESENTATIVES OF ONKOL. [Julkaisulehti]. 2018 12.1.2018;40(6):3427–37.
Luo C, Lin K, Hu C, Zhu X, Zhu J, Zhu Z. LINC01094 edistää haimasyövän etenemistä säätelemällä LIN28B:n ilmentymistä ja PI3K/AKT-reittiä sienimäisen miR-577:n kautta. Mol Therapeutics – Nucleic acids. 2021;26:523–35.
Lin J, Zhai X, Zou S, Xu Z, Zhang J, Jiang L ym. Positiivinen takaisinkytkentä lncRNA FLVCR1-AS1:n ja KLF10:n välillä saattaa estää haimasyövän etenemistä PTEN/AKT-reitin kautta. J EXP Clin Cancer Res. 2021;40(1).
Zhou X, Liu X, Zeng X, Wu D, Liu L. Kolmentoista geenin tunnistaminen maksasolusyövän kokonaiseloonjäämistä ennustamiseksi. Biosci Rep [lehtiartikkeli]. 2021 09.04.2021.
Julkaisun aika: 22. syyskuuta 2023