Lähes seitsemänkymppinen venäläinen yliopistoprofessori kärsii pitkälle edenneestä multippeli myeloomasta. Useiden hoitojen ja kahden autologisen solunsiirron uusinnan jälkeen hän kuuli Kiinassa kehitetystä syöpähoitomenetelmästä CAR-T. Niinpä hän tuli Kiinaan saamaan CAR-T-soluhoitoa ja pääsi kotiin ongelmitta 13 päivän uudelleeninfuusion jälkeen. Viimeisimmässä seurantakertomuksessa lääkäri on jo nähnyt täydellisen remission (CR) hänen tutkimustuloksissaan.
CAR-T-hoito eli kimeerinen antigeenireseptori-T-soluhoito on merkittävä läpimurto syövän yksilöllisessä soluimmunoterapiassa. Prosessissa kerätään potilaan T-soluja, minkä jälkeen T-soluihin tehdään geeniteknisiä in vitro -modifikaatioita, joilla parannetaan T-solujen kykyä tunnistaa syöpiä spesifisesti. Nämä modifioidut T-solut (eli CAR-T-solut) infusoidaan sitten takaisin potilaaseen.
KQ-2003 on BCMA/CD19-kaksoiskohdennettu CAR-T-soluhoitovalmiste, joka hyödyntää uusinta rinnakkaista CAR-rakennetta solujen aktiivisuuden ja pysyvyyden parantamiseksi. Kaksois-CAR-rakenne helpottaa antigeenien välttelyä yhden kohteen hoidon yhteydessä.
Kiinassa tehtävässä prospektiivisessa tutkijan aloittamassa tutkimuksessa (NCT04714827) arvioidaan KQ-2003 CAR-T -solujen turvallisuutta, siedettävyyttä ja alustavaa tehoa potilailla, joilla on uusiutunut/refraktaarinen multippeli myelooma (RRMM), erityisesti potilailla, joilla on ekstramedullaarinen sairaus (EMD).
Menetelmä
Tässä prospektiivisessa, monikeskustutkimuksessa, jossa annoksen suurennusta edistettiin, otetaan mukaan RRMM-potilaita, joilla oli aiemmin ollut vähintään yksi hoitolinja, mukaan lukien proteasomin estäjä (PI) ja immunomodulatorinen lääke (IMiD) ja/tai anti-CD38. Potilaat saivat lymfodepletiota fludarabiinilla (30 mg/m2/vrk) ja syklofosfamidilla (300 mg/m2/vrk) päivinä -5–-3, ja sen jälkeen kerta-annoksena KQ-2003 CAR-T -soluja laskimoon (päivä 0) kolmella annostasolla (DL) standardin 3+3-asettelun mukaisesti: DL1, DL2 tai DL3 (1,0, 2,0 tai 3,0 × 106 CAR+ -solua/kg). Tavoitteena oli arvioida turvallisuutta, siedettävyyttä, alustavaa tehoa ja farmakokineettisiä/farmakodynaamisia ominaisuuksia sekä määrittää suurin siedetty annos (MTD) ja annosta rajoittava toksisuus (DLT). Hematologinen vaste arvioitiin IMWG-kriteerien ja minimaalisen jäännöstaudin (MRD) mukaisesti uuden sukupolven flow-menetelmällä (NGF). EMD arvioitiin ehdotuksen tarkennuksen PET-vastauskriteerien mukaisesti.
Tulokset
Heinäkuun 25. päivänä 2024 päättyneeseen kliiniseen raja-arvoon mennessä 23 potilasta (52,2 % miehiä; mediaani-ikä 64 (vaihteluväli 52–77)) RRMM:ää sairastavasta potilaasta sai KQ-2003-hoitoa (3 DL1, 11 DL2 ja 9 DL3). Seuranta-ajan mediaani oli 13,7 kk (vaihteluväli 2,1–35,2). Potilaat olivat saaneet aiempien hoitojen mediaanimäärän (5 hoitolinjaa) (vaihteluväli 2–11). 91,3 % (21/23) oli kolmoisrefraktorisia ja 26,1 % (6/23) viisirefraktorisia. 65,2 %:lla (15/23) oli korkean riskin/ultrakorkean riskin sytogeneettinen profiili.
60,9 %:lla (14/23) potilaista oli lähtötilanteessa EMD, mukaan lukien 7 potilaalla oli ekstramedullaarinen ekstraosseaalinen (EM-E), 5 potilaalla ekstramedullaarinen luuhun liittyvä (EM-B) ja 2 potilaalla molemmat.
EMD-ryhmässä viidellä potilaalla (5/14, 35,7 %) ei ole mitattavissa olevia hematologisia indikaattoreita, ja vaste arvioitiin PET-TT:llä.
Hematologinen kokonaisvasteprosentti (ORR) oli 100,0 % (18/18), sCR/CR-prosentti oli 88,9 % (16/18) ja VGPR-prosentti 11,1 % (2/18). Mediaaniaika ensimmäiseen vasteeseen oli 1,2 kk (N = 18, vaihteluväli 0,6–3,1; 22,2 % ≤ 1,0 kk) ja mediaaniaika CR/sCR:ään oli 2,7 kk (N = 16, vaihteluväli 0,6–9,1; 50,0 % ≤ 3,0 kk). 19 MRD-arviointikelpoisesta potilaasta 100 % oli MRD-negatiivisia (10–5), ja 6 kk:n ja 12 kk:n MRD-negatiivisten prosenttien osuus oli 80,0 % (8/10) ja 100,0 % (3/3).
EMD-potilaiden PET-ORR oli 85,7 % (12/14), mukaan lukien 64,3 %:lla (9/14) täydellinen metabolinen vaste (CMR), 21,4 %:lla (3/14) osittainen metabolinen vaste (PMR) ja 14,3 %:lla (2/14) stabiili metabolinen sairaus (SMD). EMD-potilaista 64,3 %:lla (9/14) pehmytkudosplasmasytooman koko oli pienentynyt > 50 % ja > 75 %:lla (50,0 %:lla (7/14). Viidellä EMD-potilaalla, joilla ei ollut hematologisesti mitattavia indikaattoreita, PET-ORR oli 80 % (4/5) (2 CMR, 2 PMR ja 1 SMD).
Vasteen mediaania kestoa (DOR) ei saavutettu (NR). 6 kuukauden etenemisvapaa eloonjäämisaste (PFS) ja kokonaiselinaika (OS) olivat 86,5 % (73,4–100) ja 86,2 % (72,8–100), 12 kuukauden etenemisvapaa eloonjäämisaste oli 75,3 % (58,4–97,0) ja kokonaiselinaika 86,2 % (72,8–100). Mediaani PFS ja OS olivat NR.
Yhteensä neljä kuolemantapausta tapahtui, joista kaksi tapahtui tutkimuksessa ja arvioitiin hoitoon liittyviksi (molemmat vakavaa keuhkokuumetta), ja kaksi Parkinsonin tautiin liittyvää kuolemaa.
Sydäninfarktin oireita (CRS) ja ICANS-oireyhtymää (ICANS) havaittiin vastaavasti 21:llä/23 potilaalla (91,3 %, aste 3/4 4,3 %) ja 5:llä/23 potilaalla (21,7 %, aste 3/4 8,7 %). Mediaaniaika sydäninfarktin alkamiseen oli 5 päivää (vaihteluväli 1–9) ja mediaanikesto 4 päivää (vaihteluväli 1–15). Mediaaniaika ICANS-oireyhtymän alkamiseen oli 10 päivää (vaihteluväli 8–23) ja mediaanikesto 3 päivää (vaihteluväli 1–9). DLT-tapauksia ei havaittu.
KQ-2003 CAR+ T-solujen kopiomäärä (VCN) osoitti, että mediaani-Tmax oli 14,0, 11,5 ja 9,0 päivää DL1-, DL2- ja DL3-tyypeissä. Mediaani-Cmax oli 140,6, 168,2 ja 83,9 kopiota/µg DNA:ta, ja tulokset pysyivät pitkään. Potilaista, joita seurattiin 6 ja 12 kuukautta, 66,7 %:lla (10/15) ja 62,5 %:lla (5/8) oli havaittavissa CAR+ T-soluja perifeerisessä veressä.
Johtopäätökset
BCMA/CD19-kaksoiskohdennettu CAR-T KQ-2003 osoitti varhaisen, syvän ja kestävän vasteen RRMM:ssä hyväksyttävällä turvallisuudella. Vielä tärkeämpää oli, että sillä oli lupaava teho EMD-potilailla, mukaan lukien kliinisesti vaikeasti hoidettava EM-E, joka ansaitsee lisätutkimuksia.
Tällä hetkellä Kiinassa on meneillään monia muita CAR-T-kliinisiä tutkimuksia, ja niihin etsitään potilaita. Uusia lääkkeitä ja teknologioita koskevia konsultaatioita varten voit ottaa yhteyttä Pekingin eteläisen alueen onkologiasairaalan kansainväliseen osastoon.
Puhelinnumero：4008803716
Sähköpostiosoite:myimmnet@163.com
Viitteet
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Julkaisuaika: 26.11.2024